Συνεχίζουμε…
Θα παρακολουθήσετε πώς κλιμακώνεται η επιστημονική ανάλυση.
Προς το παρόν βρισκόμαστε σε αμφιθέατρο πανεπιστημίου…
Το πρώτο μέρος ΕΔΩ
**************
ΤΟ ΕΞΩΔΙΚΟ ΤΗΣ 5ης ΑΥΓΟΥΣΤΟΥ – ΜΕΡΟΣ ΔΕΥΤΕΡΟ
…
Κατ’ αρχάς, και αυτό αποτελεί την κύρια βάση των ανησυχιών μας, θα πρέπει να γίνει κατανοητή η δυναμική και η πολυπλοκότητα των αλληλεπιδράσεων του γενετικού μας υλικού, η οποία θα πρέπει να ληφθεί σοβαρά υπόψη κατά την εφαρμογή οποιασδήποτε θεραπευτικής η προληπτικής προσέγγισης, η οποία προβλέπει την εισαγωγή οποιουδήποτε τεχνητού τροποποιητικού ή διεγερτικού παράγοντα, ο οποίος επηρεάζει την λειτουργικότητα της κυτταρικής μηχανής (βιολογικοί παράγοντες, φάρμακα μοριακής στόχευσης, εμβόλια DNA ή RNA), σε κάθε ένα από τους 220 διαφορετικούς τύπους κυττάρων που αποτελούν τον ανθρώπινο οργανισμό.
Σε αυτή την κατεύθυνση αναφέρουμε ότι η αφετηρία των ολοένα και πιο εξελιγμένων γνώσεων μας επάνω στην Μοριακή Βιολογία και Γενετική, είναι η αυγή της 3ης χιλιετίας, η οποία ξεκίνησε με ένα τεράστιο επίτευγμα, μεγαλύτερο ίσως και από την ανακάλυψη του τροχού, το οποίο έδωσε ένα απίστευτο όγκο γενετικών πληροφοριών, χάρις πάντα στην συντονισμένη προσπάθεια, και αυτό είναι το σημαντικότερο όλων για χιλιάδες επιστήμονες σε όλο τον πλανήτη.
Η πρόκληση της αποκρυπτογράφησης του ανθρώπινου γονιδιώματος (HUMAN GENOME PROJECT), έδωσε τη μεγαλύτερη ώθηση στην μετεξέλιξη της Γενετικής στην σύγχρονη Μοριακή Γενετική, η οποία ως σκοπό είχε και έχει την αποκωδικοποίηση όλων εκείνων των μοριακών μηχανισμών που ελέγχουν το ανθρώπινο γονιδίωμα, με σκοπό την πρόληψη την διάγνωση και την θεραπεία αρκετών ασθενειών που μαστίζουν την ανθρωπότητα, όπως ο καρκίνος τα αυτοάνοσα νοσήματα κ.λπ. [1]
Η αποκωδικοποίηση του ανθρώπινου γονιδιώματος (HUMAN GENOME PROJECT) το 2003, μας αποκάλυψε ότι αν και το 99% του ανθρώπινου γονιδιώματός μας είναι παρόμοιο σε όλους τους ανθρώπους, εντούτοις το 1% που μεταφράζεται σε περίπου 32Χ106 γράμματα, μας κάνει μοναδικούς και αναντικατάστατους. Αυτή τη στιγμή γνωρίζουμε λειτουργικά μόλις το 2% του ανθρώπινου γονιδιώματος (δηλ μόλις μερικά εκατοστά). Το υπόλοιπο είναι το 97% με 98% του DNA, το οποίο μέχρι πριν από 15 χρόνια θεωρείτο ως Junk DNA, κοινώς απομεινάρι της εξέλιξης του ανθρώπινου είδους.
Εντούτοις, μετά την ολοκλήρωση του προγράμματος ENCODE (Encyclopedia of DNA Elements) τον Σεπτέμβριο του 2012, που ως σκοπό είχε την ταυτοποίηση και μελέτη όλων των λειτουργικών στοιχείων επάνω στο ανθρώπινο γονιδίωμα, μας αποκαλύφτηκαν πολύ σημαντικές πληροφορίες [2].
Πιο συγκεκριμένα αποκαλύφτηκε ότι ο ρόλος του junk DNA σε όλους τους κυτταρικούς τύπους είναι όχι απλά σημαντικός αλλά καθοριστικός καθώς συμμετέχει ενεργά στον έλεγχο αλλά και την ρύθμιση σημαντικών μοριακών μηχανισμών που έχουν σχέση με την ανάπτυξη την εξέλιξη και την διαφοροποίηση της αντίδρασης του ανθρώπινου γονιδιώματος απέναντι σε διάφορα ερεθίσματα του εξωτερικού περιβάλλοντος όπως είναι οι μικροβιακές ή οι ιογενείς λοιμώξεις.
Προς αυτή τη κατεύθυνση έγιναν και γίνονται πολλές μελέτες, προκειμένου να κατανοηθεί ο τρόπος λειτουργίας συγκεκριμένων μοριακών μηχανισμών, μερικοί εκ των οποίων είναι α) η γονιδιακή ρύθμιση η δράση των μεταγραφικών παραγόντων και άλλων στοιχείων που παίρνουν μέρος στον μηχανισμό αυτό, β) οι επιγενετικές αλλαγές, γ) η επιδιόρθωση του DNA, δ) οι μεταλλάξεις, ε) η ρύθμιση της μετάφρασης, στ) η ρύθμιση της αποικοδόμησης του πλεονάζοντος mRNA, ζ) η ρύθμιση της αποικοδόμησης των διαφόρων πρωτεϊνών, αλλά και η χρονική περίοδος ενεργοποίησης της αποικοδόμησης αυτής, η) οι μετα-μεταφραστικές τροποποιήσεις, στις οποίες υπόκεινται οι περισσότερες πρωτεΐνες, κ.λπ.
Τα αποτελέσματα των μελετών αυτών, όπως δείχνει η διεθνής βιβλιογραφία, φαίνεται να περιπλέκονται ακόμα περισσότερο, όμως, και από τα αποτελέσματα του ENCODE, τα οποία έδειξαν ότι το μεγαλύτερο μέρος (περίπου το 80,4%) του ανθρώπινου γονιδιώματος παίζει έναν επιπρόσθετο και βασικό ρυθμιστικό ρόλο, τόσο επάνω στην αλληλεπίδραση των γνωστών γονιδίων, που ανήκουν στο 2% του γονιδιώματος, όσο και στην εύρυθμη λειτουργία των παραπάνω μοριακών μηχανισμών, σε όλους τους 220 τύπους κυττάρων, και κατ’ επέκταση και στα κύτταρα που λαμβάνουν μέρος στην διαδικασία της ανοσιακής απάντησης [3].
Πιο συγκεκριμένα, μέσω του προγράμματος ENCODE καταγράφηκαν περίπου 4Χ10^6 διακόπτες σε ολόκληρο το γονιδίωμα, που περιελάμβαναν μεταγραφικούς παράγοντες, ενισχυτές, θέσεις σύνδεσης, τροποποιητές ιστονών, μικρά μόρια mRNAs, με άγνωστη μέχρι σήμερα λειτουργία. Από αυτούς του διακόπτες, 4 Χ 105 μόρια φαίνεται να ενισχύουν ή να αναστέλλουν την δράση άλλων γονιδίων μεταβάλλοντας ανάλογα την κυτταρική λειτουργία. Από αυτά, 7Χ104 μόρια δρουν ως ενεργοποιητές άλλων γονιδίων. Επίσης από το 80,4% του αφανούς γονιδιώματος που μελετήθηκε, βρέθηκε ότι το 50% του DNA αποτελείται από επαναλαμβανόμενες ακολουθίες, από τις οποίες κάποιες έχουν την ικανότητα να μεταπηδούν σε διάφορα σημεία του γονιδιώματος (μεταθετά στοιχεία) jumping genes, και να παίρνουν ενεργά μέρος στην γονιδιακή ρύθμιση. Τα μεταθετά αυτά στοιχεία βρέθηκε ότι, σε ένα ποσοστό 40%, αποτελούν απομεινάρια αρχαίων ιών που μόλυναν και ενσωματώθηκαν στο γενετικό μας υλικό. Οι ακολουθίες αυτές, με την σειρά τους, ελέγχονται από άλλα γονίδια, τα οποία ελέγχουν κατασταλτικά, μέσω της κωδικοποίησης συγκεκριμένων πρωτεϊνών, την κινητικότητα τον χρόνο και τον τόπο που θα προσγειωθούν μέσα στο γονιδίωμα, με συνέπειες άλλοτε ωφέλιμες και άλλοτε δυσάρεστες.
Καθώς τα «έκτατα γονίδια» επιτρέπουν τη δημιουργία της απαραίτητης γενετικής ποικιλομορφίας, όπως φάνηκε σε αντίστοιχες μελέτες που έγιναν στους διάφορους ξενιστές, μετά την έναρξη της ανοσιακής απόκρισης σε κάποια μικρόβια, όπως οι Haemophilus influenzae και Neisseria meningitides, το ίδιο μπορεί να συμβαίνει και με τα αντίστοιχα έκτακτα γονίδια που υπάρχουν στο ανθρώπινο αφανές γονιδίωμα. Έτσι συντίθενται σε ορισμένο χρόνο συγκεκριμένα μόρια-κλειδιά, τα οποία δρουν, είτε έμμεσα μέσω μονοπατιών που οδηγούν στην έκκριση πρωτεϊνών (κυτταροκίνες χημειοκίνες κ.λ.π), είτε άμεσα στην εφαρμογή ενός μονοπατιού ανταπόκρισης στην διέγερση κάποιου υποδοχέα από κάποιο αντιγόνο, ως ανταπόκριση στην διέγερση ενός υποδοχέα να επιλέγεται η κατάλληλη βιολογική ανοσιακή απόκριση απέναντι σε ένα μεταβαλλόμενο αντιγονικό περιβάλλον, όπως είναι οι λοιμογόνοι παράγοντες.
Το πιο εντυπωσιακό εύρημα, όμως, σε όλη αυτή την νέα ολιστική προσέγγιση του ανθρώπινου γονιδιώματος, αποτελεί η πολυμορφικότητα του γενετικού υλικού, που φαίνεται ότι επηρεάζει αυτή την ενδογενή ικανότητα του DNA να αλληλεπιδρά, τόσο σε γονιδιακό επίπεδο όσο και σε άλλα επίπεδα, όπως του μεταγραφώματος (mRNAs) και του πρωτεώματος (δομή και δράση πρωτεϊνών σε κάθε φάση της κυτταρικής διαφοροποίησης), κ.α., κατά την διάρκεια της κυτταρικής ανταπόκρισης απέναντι σε κάθε εξωτερικό ερέθισμα [4].
Αρχίζει, πιστεύουμε, να γίνεται ορατό πλέον, μέσα από την περιγραφή όλων αυτών των αλληλεπιδράσεων, ότι η μελέτη όλων αυτών των τόσο σημαντικών πληροφοριών που συλλέχθηκαν και συνεχίζουν να συλλέγονται, έθεσαν ένα νέο πεδίο έρευνας ιδιαίτερα στην Ανοσογενετική, σχετικά με τον τρόπο με τον οποίο διαφοροποιούνται οι μοριακοί μηχανισμοί στην ανοσιακή απάντηση απέναντι ιδιαίτερα στις λοιμώξεις, αλλά και στον τρόπο δράσης συγκεκριμένων προληπτικών ή θεραπευτικών προσεγγίσεων όπως είναι η διεισδυτικότητα των εμβολίων ιδιαίτερα ανάμεσα στα άτομα ενός πληθυσμού [5][6].
Με το πρόγραμμα (Human Immunology Project Consortium), το οποίο δημιουργήθηκε το 2010 και ανανεώθηκε ως προς τις προσεγγίσεις του το 2015, μέχρι σήμερα γνωρίζουμε ότι πάνω από 5000 γονίδια, που έχουν καταχωρηθεί στην ειδική βάση δεδομένων (Immunology Database), έχουν σχέση με την λειτουργία του ανοσιακού συστήματος, αντιπροσωπεύοντας το 7% του ανθρώπινου γονιδιώματος. Σε αυτά τα γονίδια συμπεριλαμβάνονται γονίδια που έχουν σχέση με τους υποδοχείς των Β και Τ λεμφοκυττάρων, μόρια σηματοδότησης, κυτταροκίνες κ.λπ.
Είναι πλέον αποδεδειγμένο ότι το ανοσιακό προφίλ που παρατηρείται ανάμεσα στα άτομα ενός πληθυσμού, είναι διαφορετικό. Και αυτό συμβαίνει, γιατί αποτελεί συνισταμένη μιας σειράς λειτουργικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ των γονιδίων ή των πρωτεϊνών. Μια σειρά πολύπλοκων και όχι πλήρως κατανοητών δικτύων ορίζουν την ανοσιακή απόκριση, ανάλογα με το ερέθισμα (εξωτερικό ή εσωτερικό). Τα δίκτυα αυτά, έχει γίνει σχετικά πρόσφατα προσπάθεια να χαρτογραφηθούν [7][8][9], προκειμένου να αποτυπωθεί ο τρόπος με τον οποίο οι διάφοροι μοριακοί μηχανισμοί, με όλες τις επιμέρους μεταβλητές τους, συνδέουν την γενετική πληροφορία στα κέντρα αποφάσεων του πυρήνα με τα κέντρα αποφάσεων (hot spots), τα οποία βρίσκονται διάσπαρτα μέσα στα μονοπάτια της ενδοκυτταρικής σηματοδότησης (ImmuNET), στο κυτταρόπλασμα, σε κάθε διαφορετικό τύπο κυττάρου που συμμετέχει στην ανοσιακή απόκριση [10].
Καθώς οι περισσότερες μορφές λειτουργικών αλληλεπιδράσεων μεταξύ γονιδίων – πρωτεϊνών στα μονοπάτια, που εμπλέκονται και εξελίσσονται στην ανοσιακή απάντησή μας, είναι, στο μεγαλύτερο μέρος, είτε εντελώς άγνωστα είτε κάτω από διερεύνηση, είναι ευνόητο ότι δημιουργούν μια σημαντική δεξαμενή βασικών ερωτημάτων. Αυτά τα επιστημονικά ερωτήματα απαιτείται να απαντηθούν σε βάθος, καθώς, αφενός αποκρυπτογραφούν την ικανότητα του ανοσιακού συστήματος να αναγνωρίζει και να επιτίθεται εναντίον ξένων εισβολέων όπως μικρόβια, ιοί, μύκητες καρκινικών κυττάρων κ.λπ, αλλά και διαφόρων εξωτερικών μέσων όπως βιολογικά ενεργές ουσίες, τοξικές ουσίες κ.λπ, αφετέρου αποτελούν την πύλη για την ασφαλή ανάπτυξη νέων θεραπευτικών προσεγγίσεων και πρωτοκόλλων, όπως τα εμβόλια DNA και RNΑ.
