Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε το daraxonrasib, μια από του στόματος στοχευμένη θεραπεία που αναστέλλει επιλεκτικά τις ενεργές μορφές των πρωτεϊνών RAS, για ενήλικες με μεταστατικό αδενοκαρκίνωμα του παγκρέατος οι οποίοι έχουν προηγουμένως υποβληθεί σε τουλάχιστον μία θεραπεία ή δεν είναι κατάλληλοι για συνδυασμένη συστηματική θεραπεία.
Η απόφαση βασίστηκε κυρίως στα αποτελέσματα της μεγάλης τυχαιοποιημένης μελέτης φάσης 3 RASolute 302, στην οποία το daraxonrasib συγκρίθηκε με χημειοθεραπεία ως θεραπεία δεύτερης γραμμής σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος. Επικεφαλής της μελέτης ήταν ο Brian Wolpin, διευθυντής του Hale Family Center for Pancreatic Cancer Research στο Dana-Farber Cancer Institute στη Βοστώνη.
Τα αποτελέσματα χαρακτηρίζονται ιδιαίτερα σημαντικά, καθώς η θεραπεία σχεδόν διπλασίασε τη διάμεση συνολική επιβίωση σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία. Συγκεκριμένα, οι ασθενείς που έλαβαν daraxonrasib παρουσίασαν διάμεση συνολική επιβίωση 13,2 μηνών, έναντι 6,7 μηνών στην ομάδα της χημειοθεραπείας. Παράλληλα, ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε κατά 60%, με λόγο κινδύνου 0,40.
Ανάλογη ήταν η εικόνα και ως προς την εξέλιξη της νόσου. Η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη έφτασε τους 7,2 μήνες στους ασθενείς που έλαβαν daraxonrasib, έναντι 3,6 μηνών σε εκείνους που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία.
Στο σύνολο των συμμετεχόντων, αντικειμενική ανταπόκριση στη θεραπεία καταγράφηκε στο 31,6% των ασθενών που έλαβαν daraxonrasib, έναντι 11,2% στην ομάδα της χημειοθεραπείας. Μεταξύ των ασθενών με γνωστή μετάλλαξη RAS G12, σημαντική συρρίκνωση ή εξαφάνιση των όγκων παρατηρήθηκε στο 33,2% όσων έλαβαν τη νέα θεραπεία, σε σύγκριση με 11,8% εκείνων που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία.
Η μελέτη RASolute 302 περιέλαβε 500 ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος από τη Βόρεια Αμερική, την Ευρώπη και την Ασία. Όλοι είχαν προηγουμένως λάβει μία γραμμή χημειοθεραπείας για μεταστατική νόσο και στη συνέχεια κατανεμήθηκαν τυχαιοποιημένα, ώστε να λάβουν είτε daraxonrasib είτε δεύτερη γραμμή χημειοθεραπείας.
Το daraxonrasib αποτελεί την πρώτη εγκεκριμένη στοχευμένη θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος που έχει σχεδιαστεί για να αναστέλλει τη σηματοδότηση της RAS, μιας από τις σημαντικότερες μοριακές οδούς που συμμετέχουν στην ανάπτυξη του καρκίνου. Η δράση του βασίζεται στη συνεργασία με μια άλλη πρωτεΐνη, την κυκλοφιλίνη Α, με αποτέλεσμα να μπλοκάρεται η σηματοδότηση των πρωτεϊνών RAS.
Η εξέλιξη αυτή αποκτά ιδιαίτερη σημασία για τον καρκίνο του παγκρέατος, καθώς περισσότερο από το 90% των ασθενών φέρουν μεταλλάξεις στο ογκογονίδιο KRAS, μέλος της οικογένειας των γονιδίων RAS. Για δεκαετίες, η αποτελεσματική στόχευση της συγκεκριμένης οδού θεωρούνταν ένας από τους σημαντικότερους αλλά και δυσκολότερους στόχους στην ανάπτυξη νέων αντικαρκινικών θεραπειών.
Όπως δήλωσε ο Brian Wolpin, η επιτυχής στόχευση της οδού RAS αποτελούσε επί χρόνια έναν στόχο που θα μπορούσε να αλλάξει τη θεραπεία του καρκίνου του παγκρέατος, όμως η θεραπευτική αναστολή της σηματοδότησης της RAS είχε αποδειχθεί εξαιρετικά δύσκολη. Σύμφωνα με τον ίδιο, η έγκριση του daraxonrasib αποτελεί σημαντική εξέλιξη για τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος, ενώ η σχεδόν διπλάσια διάμεση συνολική επιβίωση που καταγράφηκε στη μελέτη συνιστά ουσιαστική πρόοδο σε μια νόσο με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές.
Σε ό,τι αφορά την ασφάλεια, δεν εντοπίστηκαν νέα σήματα κινδύνου σε σχέση με προηγούμενη μελέτη φάσης 1/2. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που καταγράφηκαν ήταν εξάνθημα, φλεγμονή στο στόμα, ναυτία και διάρροια.
Το παγκρεατικό πορογενές αδενοκαρκίνωμα (PDAC) είναι ο συχνότερος τύπος καρκίνου του παγκρέατος και συγκαταλέγεται στις πιο θανατηφόρες μορφές καρκίνου. Στις ΗΠΑ καταγράφονται περίπου 65.000 νέες περιπτώσεις PDAC κάθε χρόνο, ενώ περισσότεροι από 50.000 άνθρωποι χάνουν τη ζωή τους από τη νόσο, παρά τις διαθέσιμες θεραπείες.
Ένα από τα μεγαλύτερα προβλήματα είναι ότι ο καρκίνος του παγκρέατος συχνά προκαλεί ελάχιστα ή και καθόλου συμπτώματα στα αρχικά στάδια. Ως αποτέλεσμα, περίπου το 80% των ασθενών διαγιγνώσκεται όταν η νόσος έχει ήδη επεκταθεί στους γύρω ιστούς ή έχει δώσει μεταστάσεις, περιορίζοντας σημαντικά τις διαθέσιμες θεραπευτικές επιλογές.
Για τους ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παγκρέατος, η πενταετής επιβίωση στις ΗΠΑ παραμένει περίπου στο 3%. Η έγκριση του daraxonrasib δημιουργεί έτσι μια νέα σημαντική θεραπευτική επιλογή και ενισχύει τις προσδοκίες ότι η στοχευμένη αντιμετώπιση των μοριακών μηχανισμών που οδηγούν την ανάπτυξη της νόσου μπορεί να προσφέρει αποτελεσματικότερες και πιο παρατεταμένες ανταποκρίσεις.
